那格列奈（Nateglinide)為D-苯丙氨酸衍生物，代表了新一代具有氨基酸結構的降糖藥物，是治療2型糖尿病的第一個促胰島素分泌的氨基酸衍生物，是目前惟一具有氨基酸結構的非磺酰脲類促胰島素分泌劑。

獨特的作用機理

那格列奈通過與胰腺β細胞膜上的ATP敏感性鉀通道(K-ATP)偶聯受體相互作用，使漿膜去極化，隨即通過電壓敏感性L型鈣通道的開放，引起鈣離子內流和胰島素分泌。那格列奈引起的胰島素釋放模式類似于正常人在葡萄糖負荷后的胰島素分泌。那格列奈具有“快開－快閉”的作用機制，起效迅速，與受體的結合時間只有兩秒，快速解離，作用短暫，而其它降糖藥，如瑞格列奈和格列本脲與受體的結合時間長達3分鐘。那格列奈用藥后15分鐘可恢復接近人體正常狀態的初相胰島素分泌，可控制餐時血糖高峰，不發生低血糖，并可起到保護胰島β細胞的作用。那格列奈的促胰島素分泌反應在血糖正常時比血糖濃度較高時明顯降低,由于這種迅速可逆的葡萄糖敏感性，那格列奈不引起長時間的胰島素分泌。

那格列奈引起的胰島素分泌比瑞格列奈更快，而維持時間比瑞格列奈和格列本脲短得多。那格列奈不引起長時間的胰島素釋放，因此，可避免促胰島素分泌的持續刺激而減輕β細胞的負荷。動物模型實驗也顯示，那格列奈能加強β細胞對葡萄糖的敏感性，而不影響基礎胰島素的分泌。因此，那格列奈“快開－快閉”作用和對葡萄糖敏感的特點使胰島素只在需要的時候適量分泌，從而避免了慢性胰島素血癥的不利影響。應用膜片鉗夾技術的研究證實，那格列奈在大鼠胰腺β細胞K-ATP通道的敏感性顯著高于(300倍)心血管組織，提示其對心血管K-ATP通道的作用較小，因而干擾心血管系統功能的可能性也較小。

藥動學特性

那格列奈口服后在小腸廣泛而迅速吸收。正常受試者和2型糖尿病患者的臨床藥動學研究顯示，那格列奈口服后幾乎被完全吸收(≥90％)，生物利用度約為72％，存在中等程度的首過效應?？诜o藥后，血藥水平與藥物劑量成比例，且迅速而短暫地升高，約1小時達到血藥濃度高峰。對健康志愿者餐前短時間內給藥，尤其在餐前10分鐘內，本品的吸收加強；與空腹狀態相比，Cmax下降34％而Tmax延長22％。那格列奈與血漿蛋白廣泛結合，且不依賴于血藥濃度，穩態分布體積約為10.5升。口服后經一系列代謝過程排出體外，其主要代謝產物的降血糖效力為母體化合物的1/4~1/7。本品及其代謝產物可迅速而完全地消除，其消除半衰期約為1.3小時。主要消除途徑是腎臟(約85％)，24小時內可完全消除，約16％的藥物在尿液中以原形排出，33％主要以羥基代謝產物排出，29％以小分子代謝產物排出。重復給藥尚未見本品在體內蓄積或殘留。

臨床療效觀察

廣泛的臨床前和臨床研究已證實了那格列奈的有效性。研究顯示，那格列奈能恢復2型糖尿病患者缺失的初相胰島素分泌。餐前即刻服用可使胰島素的分泌隨著血糖水平的升高而迅速啟動。在相對較短的時間內，胰島素濃度迅速達到峰值并很快恢復到基線水平。這種“快開－快閉”的胰島素作用有效降低了2型糖尿病患者的餐時血糖高峰，減少了出現高胰島素血癥和低血糖的危險。Ⅱ和Ⅲ期臨床研究顯示，那格列奈120毫克和180毫克餐前服用，具有持續的臨床效果，同時對空腹血糖也有中等程度的降低作用。120毫克可作為最佳劑量，無需調整。對于2型糖尿病患者，在此劑量時，可以觀察到胰島素的迅速釋放，從而有效降低餐時血糖高峰，同時糖基化血紅蛋白和空腹血糖也從基線水平明顯下降，且不影響其耐受性。

安全性評價

那格列奈安全性較好，在一項包括有506例2型糖尿病患者臨床研究中，55例(10.9%)出現不良反應，主要為空腹感、出冷汗等低血糖癥狀和消化道排氣增加、腹部飽脹感等消化道反應。有27例(5.3%)實驗室指標出現異常，主要為乳酸上升、丙酮酸上升及谷氨酰轉肽酶上升等。