無論中國或全球范圍，乳腺癌都是婦女最常見的腫瘤類型。目前，對絕經后激素受體陽性或不明類型乳腺癌患者，臨床一致推薦首選抗雌激素藥物予以治療，而此療法在延緩患者疾病進展、提高存活時間方面的作用也早已得到大量研究的肯定與確認。現介紹一個具有新型作用機制的抗雌激素新藥曲洛司坦（trilosta-ne/modrenal）。

歷史信息

曲洛司坦即4α,5α-環氧-2-氰基-雄甾-2-烯-3,17β-二醇，其能可逆性地抑制腎上腺皮質中的3β-羥基甾體脫氫酶和△5,4-異構酶，由此阻滯鹽皮質激素及糖皮質激素的生物合成，故于1980年在英國獲準治療醛固酮過多癥和皮質醇過多癥，1985年在美國獲準治療庫欣氏綜合征即腎上腺皮質機能亢進癥。鑒于老年動物，尤是老年狗易患庫欣氏綜合征，而曲洛司坦可以緩解90%以上狗的此病癥狀，并提高它們的生活質量，所以該藥在英國也被準予獸用。曲洛司坦本身沒有激素活性，其治療相關副反應較少，安全性和耐受性頗好。

臨床療效

由于曲洛司坦能夠減少所有內源性甾體，包括雌激素和雄激素的生產，故自獲準上市后便有學者研究它對絕經后婦女晚期乳腺癌的作用，并陸續見有小型試驗的有效報告。為此，在曲洛司坦專利期滿之后，英國Bioenvision公司決定對其進一步深入研究。以絕經后且對一線標準用藥他莫昔芬（tamoxifen）治療無響應的進行性乳腺癌婦女為對象，并在歐洲、美國和澳大利亞等國注冊780余例患者進行一系列臨床試驗，結果經系統分析揭示，曲洛司坦具有很高的抗腫瘤活性，總有效率達42%，其中對激素敏感部分受試者的客觀響應率高至55%，兩指標均明顯優于現今標準二線用藥芳香化酶抑制劑。

曲洛司坦的安全性也在可接受的范圍之內，主要副反應是輕至中度腹瀉和腹部不適。但曲洛司坦因能抑制腎上腺激素的生產，所以在用藥過程中必須補充皮質激素，如地塞米松（dexmethasone）或氫化可的松（hydrocortisone）等。

曲洛司坦已于2002年8月在英國首次正式獲得了用于絕經后婦女進行性乳腺癌治療這一新的重要適應證。曲洛司坦還將在歐美進行大型Ⅲ期附加試驗，以確認其在生存率方面的益處，而后據此再向美國FDA提出用于此適應證治療的補充申請。

作用機制

乳腺癌屬激素依賴性腫瘤，而雌激素則是此癌細胞生長的主要驅動因子。因此，乳腺癌的現代主要療法之一就是靶向雌激素，通過抑制雌激素生產或在其作用位點即雌激素受體環節阻斷雌激素的作用。原來一直認為雌激素受體僅是單一受體，然而最近研究已經鑒別它至少存在α和β兩種亞型。其中雌激素結合α-雌激素受體后能夠刺激細胞生長，但與β-雌激素受體結合卻會下調α-雌激素受體，減緩細胞增殖速率。研究揭示，曲洛司坦除能降低雌激素的生產外，還可調節雌激素對不同亞型雌激素受體的結合，同時顯現α-雌激素受體抑制劑和β-雌激素受體激動劑的雙重效應，最終阻滯和改變雌激素對癌細胞的負性影響。曲洛司坦獨特的作用模式不僅使它區別于現有的其他抗雌激素藥物，而且也是它對經其他抗雌激素療法治療失敗或耐藥乳腺癌仍然高度有效的藥理學基礎。