口服降糖藥物、注射胰島素來治療糖尿病，畢竟治標不治本。能不能在人體內發起降低血糖濃度的“自救”行動？中科院上海藥物所蔣華良研究員領銜的研究小組，在與糖尿病相關的葡萄糖激酶構象變化機理研究方面取得重要進展，在國際上率先破解了葡萄糖激酶的工作原理，為研發根治糖尿病的藥物指明了方向。研究結果近日發表在國際權威期刊《美國科學院院刊》（《PNAS》）上。

葡萄糖激酶是調節血液中葡萄糖水平的重要酶，主要分布于肝細胞和胰島細胞中。在正常生理條件下，葡萄糖激酶的主要作用是監控血中的葡萄糖水平。當血中的葡萄糖水平升高時，葡萄糖激酶可以通過兩條途徑來降低血糖水平：一方面，胰島細胞中的葡萄糖激酶促進胰島細胞分泌胰島素，分泌到血液中的胰島素通過肌肉細胞、脂肪細胞和肝臟細胞的胰島素受體介導進行糖原合成；另一方面，肝細胞中的葡萄糖激酶可以直接促進糖原合成。在這兩條途徑的共同作用下，血糖水平得以迅速降低。

但是在一些特定的條件下，由于葡萄糖激酶過度激活或者失活，導致血中葡萄糖水平過低或過高，繼而引發2型糖尿病和高血糖癥的一系列病變反應。實驗研究表明，葡萄糖激酶是一個單亞單位的自身變構酶，可能具有特殊的構象變化機理。最新發現的葡萄糖激酶的激動劑為治療2型糖尿病提供了全新的方向。但是，由于葡萄糖激酶是一個自身變構酶，其構象轉變所需時間非常短，因此，到目前為止，葡萄糖激酶激動劑的作用原理及其從閉合的激活狀態到超打開的非活性狀態的構象轉變機理，仍然無法用實驗方法來確定，而理論計算模擬可以彌補實驗研究的不足。

蔣華良研究員帶領研究生張健等對葡萄糖激酶進行大規模的分子動力學模擬研究，對葡萄糖激酶激動劑的作用原理與其自調節變構酶的機理進行深入系統的闡述。通過對葡萄糖激酶野生型和多種關鍵突變體在水溶液的多次分子動力學模擬，不僅第一次在原子水平上解釋了葡萄糖激酶激動劑的作用原理，而且通過勢能面掃描和同源分析，發現了葡萄糖激酶自調節變構的三個關鍵過渡態。葡萄糖激酶從閉合的激活狀態經過三個關鍵過渡態，最終到達超打開的非活性狀態是其作為自身調節性變構酶的本質原因。葡萄糖激酶過渡態的機理合理地解釋了當前臨床常見的突變型病人的特征。

根據這個機理，研究人員對葡萄糖激酶過渡態上的五個關鍵氨基酸進行了合理的預測，提出在第二個過渡態上的氨基酸突變會加速葡萄糖激酶的失活過程。這些預測被進一步的突變實驗和酶動力學分析所證實。葡萄糖激酶激動劑的作用原理及其在水溶液中的自身變構轉變的關鍵因素分析，為闡述葡萄糖激酶在體內通過自身構象變化調節血糖水平的作用機理以及為葡萄糖激酶激動劑的設計奠定了基礎。

目前，科研人員正根據葡萄糖激酶的理論模擬結果，進行2型糖尿病治療新藥的設計。蔣華良說，研究小組目前正在準備一篇新論文，披露更多關于葡萄糖激酶的“工作細節”。藥物設計、合成和篩選工作，也已和機理研究同步展開。“至于找到了多少個候選藥物，目前不便透露，我們正考慮申請相關專利。”他特別強調：“現在的工作只是提出了比較有價值的思路，想要開發出根治糖尿病的藥物還有很長的路要走”。