一提到藥物毒理學，不少人立刻就和GLP聯系起來，認為它僅是新藥臨床前研究的主要內容和手段。然而，近年來隨著新藥研發模式的巨大改變，藥物毒理學研究的思路也在悄然發生著變化。中國毒理學會副理事長、中國藥理學會藥物毒理專業委員會主任委員、軍事醫學科學院毒物藥物研究所國家北京藥物安全評價研究中心廖明陽教授在日前召開的全國藥物毒理學會議上強調，藥物毒理學研究不應僅限于臨床前研究、臨床研究兩個階段，還應貫穿于早期的新藥發現、臨床前研究、臨床研究、上市后監督再評價四個階段，形成全程序新藥安全性研究評價的新模式。會后，記者就這種研發思路對廖明陽教授進行了專訪。

新藥研發的要求使然

新藥研發是一項耗資大、周期長的系統工程，安全性和有效性是決定新藥研發成功與否的關鍵性因素。廖教授強調，安全性又居首要地位。據美國食品藥品管理局（FDA）估計，約有30%的新藥就是因安全性不過關而導致研發失敗的。最初，藥物毒理學家僅在新藥開發的中后期參與到藥物的臨床前毒性評價工作中，而不能積極主動地指導和協調新藥開發的前期工作，導致許多有很好開發前景的藥物由于毒性或其他安全性因素而中途夭折；即使經過結構改造后最終上市，也不可避免地造成人力資源的巨大浪費。因此，為了提高新藥早期毒性的科學預測性，將過去的臨床前和臨床安全性評價的藥物毒理學早期研究模式轉變為在新藥發現階段即對新化學實體（NCEs）進行毒理學與藥理學、藥效學、藥動學相結合的篩選和優化，從中篩選出毒性小的候選新藥進行后續研究，已經成為西方各大制藥公司的研發新思路，也就是將藥物毒理學研究貫穿于新藥發現、臨床前安全性評價、臨床試驗和上市后監督與跟蹤的整個過程中。

同時，廖教授強調，這種研發新思路也是適合當前我國的實際情況的。我國藥物研發目前正在由仿制向創新轉變，仿制藥物因有許多可借鑒的背景資料，不需要提供過多的毒理學實驗數據；而對于一個全新的化合物，評價其安全性成為首要因素，因此在早期發現階段就進行藥物毒理學研究就顯得至關重要。

新模式具備三個突出特點

全程式新藥安全性研究評價新模式的首要特征是重視發現毒理學在新藥開發中的作用。廖教授對此解釋說，發現毒理學是指在創新藥物的研發早期，即對所合成的系列新化合物實體進行毒性篩選，從而發現和淘汰因毒性問題而不適于繼續研發的化合物，指導合成更安全的同類化合物。在化學家合成出一系列新化學實體后，藥理學家和毒理學家同時采用快速、低耗、高通量的篩選系統，進行NCEs的藥理活性和毒性的同步篩選，找出真正有苗頭的候選化合物；在此基礎上，確定NCEs的臨床前毒性作用機制和定量構效關系（QSAR），以此指導化學家合成毒性較低的系列化合物；最后毒理學家再按照該類化合物的毒性機制選出合適的體內動物實驗模型，對有苗頭的化合物做體內毒性評價。這樣，就可以盡快得到藥物的安全性資料，這些資料與后期臨床試驗的相關性也更為緊密。

全程式新藥安全性研究評價新模式的第二個突出特點是，強調新藥上市后的監督再評價。廖教授進一步闡述說，近年來，有多種藥物因特異質藥物反應而撤出市場或被迫標識“黑框”警告，如抗糖尿病藥曲格列酮、抗肝炎藥非阿尿苷等。因此，FDA在批準某些藥物上市時，明確要求進行上市后的Ⅳ期臨床試驗，以便發現那些因發生率過低、在Ⅲ期臨床試驗中無法發現的毒性反應。強調新藥上市后的監督再評價，還可以進一步進行新藥上市前未能進行或未完善的研究，如對特殊人群（老年人、兒童、肝腎功能異常者等）的安全性研究；藥品間相互作用的研究；長期用藥（甚至終身用藥）研究等。此外，還可以提供某些老品種藥繼續使用、減量生產或淘汰的科學依據；并在進行新老品種藥物的對照研究時，根據其優缺點差別，提出合理用藥方案，指導臨床合理用藥。比如，對于傳統中藥，許多人存在認識的誤區——無毒無副作用，而近年來接連發生的馬兜鈴酸等不良反應也讓我們逐漸在反思加強對中藥安全性評價的重要性。

強調不同階段毒性研究之間的聯系和參照是這一新模式的第三個特征。廖教授認為，一方面前期的毒理學研究結果可為后期研究的設計，如動物種屬的選擇、檢測指標的確定、特異性標志物的選定等提供依據；另一方面，后期研究的結果也可以確定所發現的毒性是種屬特異性的還是具有普遍意義。

新技術為藥物毒理學研究加油

利用現代生命科學的新進展，建立和應用新藥臨床前安全性評價和毒理學機制研究的新技術、新方法和新模型成為當今國際新藥研發的新趨勢。其作用能大大地提高新藥研發效率、縮短研發周期和提高成功率。廖教授結合他們所進行的工作重點向記者介紹了最近發展起來的毒理學技術在研究藥物毒性篩選和可能的作用機制研究中的應用。

他向記者介紹說，目前在發現毒理學研究中廣泛采用的技術有：早期毒性篩選系統、毒理組學技術和計算機虛擬毒性篩選等。其中，應用早期毒性篩選系統進行藥物毒性研究最終目的是找出系列NCEs中最適宜成為新藥的化合物實體。隨著物理、化學檢測手段的進步，這些以體外培養的低等生物或高等生物的組織、細胞、細胞器為模型，以各種生物學指標為檢測終點的試驗系統正逐步走向微型化、自動化、高通量化，并引進了大量新的檢測技術和方法。目前，早期毒性篩選系統所涵蓋的毒性終點和相應的檢測方法有：檢測基本細胞毒性的MTT比色法、長期蛋白合成抑制試驗等；檢測遺傳毒性的Ames波動試驗、SOS顯色試驗、雙核細胞微核試驗等；體外檢測睪丸毒性的大鼠種質細胞原代培養，支持細胞原代培養，原代種質細胞與支持細胞共培養，人永生化支持細胞株培養等及檢測發育毒性的各種模型等。該系統的有效性和可靠性也已在國外的研究中得到了證實。

據廖教授介紹，近年來，他所在的研究中心已建立了一個NCEs早期毒性優化篩選系統，該系統包括從原核到真核細胞、從體內到體外試驗，從一般毒性、遺傳毒性、生殖毒性到細胞色素P450酶系誘導與抑制。并利用該系統篩選和評價了一系列NCEs，獲得了一些重要的毒理學信息，篩選出多個具有開發前景的候選新藥。

過去對藥物毒性作用機制的研究主要采用傳統的體內和體外實驗方法，如血液生化和組織病理學檢查，然而在研發早期階段這些方法存在一些不足。如今，從系統、整體、全局的角度解釋藥物發生毒性的原因，利用組學技術進行毒理機制的研究也成為大勢所趨。其主要技術包括毒理基因組學、蛋白質組學和代謝組學。

廖教授評價認為，運用毒理基因組學技術在新藥研發早期對新化學實體進行毒性預測相關的毒作用機理研究，能在相當短的時間提供比一般毒理試驗更多的有價值的信息，同時毒性生物標志物可用于體外細胞培養檢定，在新藥研發早期評價化合物的潛在毒性，提高候選新藥的選擇能力；還可以將實驗劑量降低至接近人類日常暴露水平，進一步提高種屬間外推的準確性，有助于闡明化合物在藥效和毒性方面的種屬特異性反應。

毒理蛋白質組學是采用高分辨率的蛋白質分離技術和高效率的蛋白質鑒定技術，全景式地研究化合物作用過程中蛋白質表達譜的改變和蛋白質－蛋白質相互作用的變化，通過與蛋白質數據庫的比對，根據它們間的相關性預測化合物的潛在毒性。該技術可在細胞水平上通過鑒定新蛋白或蛋白質譜的變化來解釋一些毒理現象，更準確地預測藥物在人體中所發生的毒性，在實驗室和臨床中對人和動物進行藥物安全性觀察。

代謝組學是繼基因組學和蛋白質組學發展起來的一門新的“組學”技術。較之前兩者，它又有何優勢？廖教授回答，有些藥物可能只在藥理學水平上產生作用，不影響基因的調節和表達；或者某些毒理學效應可能與基因的改變和蛋白質的合成無關，此時單從基因組和蛋白質組的角度考慮并不能非常準確地預測藥物的毒性。由于生物體中毒或代謝損害引起的細胞功能異常通常會反映在體液成分的變化上，此時運用代謝組學技術--通過分析生物的體液、組織中的內源性代謝產物譜的變化就可以探求機體的毒理作用方式，提供毒性篩選、毒性靶器官、毒性標志物和毒作用機理等大量資料和信息。

近幾年來，廖教授領導的研究中心已建立了毒理基因組學、毒理蛋白質組學和謝組學等現代毒理學技術，并利用這些技術對正在研發的新藥以及已在臨床上使用、但顯示出某些毒副作用的老藥進行了探索性研究，為評估這些新藥的研發前景和闡明老藥毒副作用機制提供了有價值的信息。

此外，他談到，還可以利用計算機模型或專家系統預測新化學實體的潛在毒性，即采用硅上毒理學的技術手段和毒性的定量結構活性模型分析化合物的毒性。目前，在致癌性、致突變性的計算機定量構效關系研究方面已取得較大的進展，但在其他毒性終點的計算機模型預測方面進展不大。

廖教授認為，隨著藥物毒理學研究思路的改變，各種新技術的成功應用將會進一步促進藥物毒理學的發展，將會大大縮短新藥研發周期、節省經費開支、提高藥物研發的成功率。