21世紀的肺癌治療,正朝著規范化、個體化的循證醫學方向迅猛前進。所謂的肺癌個體化治療,指的是所制定的治療策略特別適合某一個肺癌患者。一種個體化的肺癌治療策略,必須依賴臨床因素,更要依賴功能基因組學和功能蛋白質組學因素。

基于臨床因素的肺癌個體化治療

肺癌分期是一個最重要的臨床預后指標,同時也是極為重要的治療預測因子。依據分期制定肺癌的治療策略,是目前公認的個體化治療基本標準之一。2005年底公布的《中國肺癌臨床診斷治療指引》和美國癌癥綜合網絡(NCCN)肺癌指引中,最令人稱道的也是最精華的部分,就是分期治療原則和分期治療實施細節:Ⅰ、Ⅱ期肺癌首選手術治療,Ⅲ期肺癌需要多學科有機安排,Ⅳ期肺癌則以全身治療如化學治療或靶向治療為主。

近年來開展的大規模臨床試驗,已明確一些臨床因素可作為預后預測因子。最簡單的指標是患者的體能狀態(PS)和體重減輕指數。如果PS>2或體重減輕指數>5%,則化療或放療的療效大打折扣,甚至起反作用。

非常有意思的一項研究是,美國Hoang等根據美國東部腫瘤協作組(ECOG)的兩項大型隨機對照研究ECOG1594和ECOG5592建立臨床預測模型。1436例接受第三代化療方案的非小細胞肺癌(NSCLC)患者進入研究,共篩出6個獨立的預后因素:皮下轉移、低PS、食欲降低、肝轉移、4個轉移部位和以前沒有手術史。研究者根據這6個臨床因素建立起預測初治NSCLC患者1~2年生存率的臨床模型(圖1)。從該圖可以看出,假如6個不利因素均存在,總分高達216分,那么相對應的1年生存率只有0.6%。如僅有一個皮下轉移因素,其積分則為66分,相對應的1年生存率大概為30%,2年生存率不足10%。由此,我們基本可以決定哪些患者需要積極抗腫瘤治療,哪些患者只需積極的支持治療。

基于臨床因素的肺癌個體化治療,盡管比單純依據經驗的治療已經邁進了一大步,但它仍然不是真正意義的個體化治療。譬如,Ⅰ期肺癌就是一個相當大的群體,依據分期治療原則對該群體采用相同的手術治療策略,仍有20%~30%的患者生存期未超過5年,這部分患者實際上接受的并不是個體化治療。

基于功能基因組學和蛋白質組學的肺癌個體化治療

每一個個體的獨特性,在于其與眾不同的基因譜。因此,基于功能基因組學和蛋白質組學的肺癌個體化治療,有可能讓我們對每一個肺癌患者量體裁衣,設計出獨特的、效果最好和毒副作用最低的治療方案。

基于腫瘤分子特點的抗癌藥物選擇

被譽為近5年來肺癌研究中的最重要發現之一的是,確定了酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼的靶向人群為東方人群中的非吸煙腺癌患者。我們的研究提示,中國人肺腺癌的EGFR突變率為34.1%,遠高于其他類型肺癌的5.7%(P<0.05)。實際上,東方人群、女性、非吸煙和腺癌這4個臨床因素可歸結于EGFR突變這一獨特的分子生物學特點。因此,根據EGFR突變情況選擇合適肺癌患者并進行吉非替尼治療可望使肺癌治療更為個體化。

基于生物標志物的化療方案選擇

“量體裁衣”一詞已頻頻和“化療”一起聯用。量體裁衣化療的基礎,就是基于生物標志物的化療方案選擇。在肺癌領域,有意思的是有關ERCC1和順鉑、RRM1和吉西他濱、β-tublin和紫杉類藥物之間的關系。在2005年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,Rosell報告了第一項基于分子標志物分型選擇化療方案的前瞻性隨機對照臨床研究,ERCC1低表達組對含順鉑的兩藥方案有56.6%的最高反應率;非常遺憾的是,ERCC1高表達組對非鉑方案只有37.7%的有效率,并沒有顯示出高效的結果。

我們的一項輔助化療Ⅲ期臨床隨機對照實驗(CSLC0201),探討了β-tublin Ⅲ在預測NSCLC術后輔助化療療效中的價值。患者均為完全性切除NSCLC,術后輔以多西他賽加卡鉑4周期化療。結果顯示,中位無復發時間在β-tublin Ⅲ陽性組只有6個月,在陰性組為26個月(P=0.006);輔助化療無效組有66.7%的患者存在β-tubulinⅢ陽性表達,明顯高于輔助化療有效組的14.3%(P=0.063)。

此外,RRM1的多態性也決定了吉西他濱的耐藥性問題。多藥耐藥基因MDR-1的過表達意味著對多柔比星和紫杉醇的耐藥。

陷阱還是出路?

功能基因組學的研究結果讓人眼花繚亂。我們是否有理由相信,癌癥的個體化治療時代馬上就要來臨?實際上,實驗室、臨床小樣本的研究結果和臨床應用之間還存在巨大的鴻溝,要跨越這一鴻溝并非易事。因此,在目前的情況下,不宜將已獲得的初步認知輕易地推廣應用到臨床實踐。可以這樣說,癌癥的個體化治療,處處有陷阱,處處是出路,關鍵在于如何填補實驗室和臨床實踐之間的鴻溝。