1991年美國胸科醫生學會與危重感染急救醫學(ACCP/SCCM)在芝加哥聯合召開的討論會上進一步確認全身炎癥反應綜合征(SIRS)的概念［1］。SIRS是由感染或非感染因素刺激宿主觸發炎癥過度反應的結果，這些因素刺激宿主免疫系統，釋放體液和細胞因子，對血管張力和滲透性產生影響，導致微循環障礙、休克或器官衰竭，即多器官功能障礙綜合征(MODS)。SIRS是MODS的必經之路，而MODS是SIRS的必然發展結果。

細胞因子是全身炎癥反應綜合征的重要介質［2］

在SIRS和敗血癥以及繼發組織損傷時，釋放一些不能控制的細胞因子進入循環，引起血液動力學不穩定、廣泛的組織損傷，導致內臟器官的炎癥反應。在此過程中，細胞因子起信息分子作用，發出不同的細胞反應信號，引起細胞和體液反應。從單核細胞、吞噬細胞和其它細胞釋放細胞因子后，通過與初始信號傳遞受體結合生成第二信息，引起細胞間信號效應，包括重要酶的磷酸化，影響細胞行為基因產物的表達或失活。細胞因子顯示十分廣泛的特性，包括能啟動細胞因子及其網絡系統活化，調節受體結合能力。特別在SIRS和器官障礙的發生機制上，細胞因子的特殊作用是多方面的，因為細胞因子顯示出基因多態性和多效性。有趣的是，SIRS也伴有釋放相反作用的炎癥分子、可溶性腫瘤壞死因子受體(sTNFR)、IL-1受體拮抗物(IL-1ra)和IL-10，參與調節細胞因子釋放與促炎癥因子和抗炎癥分子的平衡，可能對炎癥反應的嚴重性起決定性作用。

全身炎癥反應綜合征和敗血癥的發生機制

敗血癥的臨床特點是宿主對感染刺激過度反應的結果，盡管體內防御機制對機體是有益的，能中和侵入的微生物，清除損傷的細胞和修復破壞組織，但過度的活化可能是有害的。近來研究表明，SIRS的關鍵步驟是感染損傷：如內毒素、外毒素、革蘭陽性(G+)細菌細胞壁成分、病毒和真菌； 以及非感染性損傷：細胞碎片、補體成分、免疫復合物等都可以刺激宿主免疫系統，產生一些重要的介質，如激肽、血小板活化因子(PAF)、NO、活性氧自由基和其它介質，它們能影響血管張力和滲透性，引起微循環障礙，最后導致休克和器官衰竭。SIRS是源于各種損傷引起的全身炎癥(inflammation)反應，而敗血癥僅限于是感染(infection)所引起的反應。敗血癥和SIRS初始相特點是生成一些過量的促炎癥體液介質，屬于細胞因子網絡、補體系統、凝血和纖溶系統。同時還有一些中性粒細胞、單核細胞、內皮細胞和宿主反應系統的其它細胞活化。體液和細胞炎癥介質活化，損傷內皮細胞，導致內皮功能障礙，刺激血管活性介質合成。這些介質特點是使血管收縮(內皮素-1)或擴張血管(PGI2，NO)，常伴隨敗血癥性休克。內毒素和細胞因子引起NO合成不僅導致嚴重低血壓，降低對血管收縮物質的反應性，還能抑制重要的細胞呼吸酶。由于內皮細胞和吞噬細胞增加粘附分子的表達，加重由多形核白細胞(PMN)介導的組織損傷。活化的白細胞在接觸內皮細胞時，釋放毒性氧自由基、溶酶體蛋白酶，因此促進血管滲透性，引起毛細血管漏出增加，形成間質水腫。由于毛細血管滲漏和供氧障礙，致持續性低血壓，并伴有微循環障礙，引起組織低灌流和低氧血癥。如果這個過程不中斷，將導致急性腎功能衰竭(ARF)、心血管和肺功能不全，最后發生多器官衰竭。

SIRS和敗血癥是一種對刺激因素不能控制的炎癥過度反應過程，最終引起器官衰竭或死亡。有證據表明，與損傷刺激反應平行的還有一種抗炎癥反應，稱為代償性抗炎癥反應綜合癥(CARS)。已明確CARS的重要介質，如IL-4，-10，-11，-13、轉化生長因子-β(TGF-β)、克隆刺激因子(CSF)、sTNFR、IL-1ra。研究表明某些介質，特別是白介素對單核細胞影響較大，表現抗原提呈作用，抑制T-和B-淋巴細胞活化，包括T-淋巴細胞特異性抗原增生，將引起免疫抑制。事實上，這些介質都能下調自身的合成，如果機體代償性抗炎癥反應不足，則臨床將表現增加對感染的易感性。如果促炎癥介質與抗炎癥介質之間不平衡，則將出現SIRS或CARS。已證明，持續存在高濃度促炎癥介質與抗炎癥介質將預示不良的后果。當SIRS為主時，抗炎癥治療是有益的，當CASR占優勢時，刺激免疫系統產生粒細胞刺激因子、干擾素-γ、IL-13是有幫助的。所以辨認在哪個過程(SIRS或CARS)，采取不同治療措施是至關重要的。

腎臟是全身炎癥反應綜合征和敗血癥休克的靶器官［3］

內皮細胞損傷的結果多累及心-肺和腎，敗血癥休克常伴有ARF，其腎損傷的機制是復雜的，涉及細菌產物和宿主反應性。以往多數研究局限在脂多糖(LPS)誘導的ARF。首先是血液動力學改變，引起持續性低血壓，導致腎缺血及腎小球濾過率下降。進一步研究表明，ARF在無血液動力學改變時也可發生，表明LPS對腎有直接作用。腎小球系膜細胞表達mCD14，可能是由于脂多糖結合蛋白/脂多糖(LBP/LPS)復合物刺激合成細胞因子(IL-1，IL-6，TNF)、趨化因子(IL-8，MCP-1，GROα，RANTE，GROβ)和PAF。同樣，腎小管上皮細胞不能表達mCD14，可由LPS直接刺激，通過與sCD14反應產生活性氧自由基、促炎癥細胞因子。這些細胞也可產生幾種趨化因子，包括MCP-1、RANTEs、CINC、MIP-2和IL-8。因此腎功能受ATⅡ和去甲腎上腺素濃度增加和某些介質(二十烷類、細胞因子、內皮素、NO和PAF)的影響。離體腎灌注試驗表明，LPS的間接影響大于直接影響。LPS刺激PMN產生的另一種介質是PAF，PAF是由LPS?碳的赴?nbsp;內皮細胞和白細胞而合成，在內毒素休克時，外膜蛋白(prins)及LPS誘導的細胞因子(如TNF、IL-1)和PAF在血液和腎臟濃度增加。PAF直接作用在離體的腎小球，使系膜細胞收縮，腎小球面積減小。因此TNF和IL-1是通過產生PAF的機制收縮系膜細胞。PAF刺激離體灌注鼠和兔的腎臟合成血栓素A，刺激培養的系膜細胞生成活性氧自由基。體內輸入PAF導致腎小球濾過率(GFR)和腎內壓力下降，尿量和鈉排泄減少。TNF可使腎小球內皮細胞和上皮細胞內皮素合成增加，很低濃度內皮素即可導致GFR和腎血流量(RBF)顯著減少。事實上，抗ET-1抗體能改善LPS灌注的腎臟功能。此外，內毒素血癥增加腎臟NF-κB(一種轉錄因子)和誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA的表達，同時常伴有低血壓、GFR下降和腎小球內皮細胞一氧化氮合成酶(NOS)的抑制。發現選擇性抑制iNOS可防止血壓下降和GFR降低，恢復內皮細胞NOS。與非選擇性抑制NOS對比，進一步降低GFR，引起廣泛腎小球血栓，增加死亡率。這個結果表明，LPS導致局部介質產生血管舒張和收縮物質的表達不平衡，引起腎血流量明顯下降。最后，表明在腎臟由LPS誘導的轉錄密碼FasL和Fas(凋亡信號受體系統)，在LPS誘導的ARF和器官衰竭中的作用。

全身炎癥反應綜合征的治療措施［4］

SISR表明機體存在過度炎癥(inflammation)反應，進一步發展將會導致敗血癥和MODS。SIRS本身并無特異性臨床表現，但積極干預SIRS的進展是預防MODS的重要環節。SIRS無直接的實驗室參數，通常用一些基本的生命指標預示SIRS是否存在，這些指標包括① 體溫>38℃或<36℃； ② 脈搏>90次/min； ③ 呼吸急促，呼吸頻率>20次/min或PaCO2<4.3kPa(32mmHg)； ④ WBC>12×109/L或<4×109/L，或未成熟粒細胞>0.10。

早期認識SIRS，通過調控炎癥反應，阻斷其發展，可能是預防和治療MODS的關鍵。因此，除了經典的抗感染、器官功能支持療法，以及進一步監測患者的血乳酸水平、動脈血酮體比率(AKBR)、混合靜脈血氧飽和度、胃腸粘膜pH值、心輸出量和氧運輸與氧消耗參數外，近年來主要有以下新療法，有的還處于實驗研究階段。

細胞因子療法　主要包括拮抗炎性介質釋放和阻斷其細胞毒作用，補充細胞因子等。

1.血漿IL-1受體拮抗劑：血漿IL-1先與IL-1受體結合，阻斷靶細胞受體與相應的細胞因子結合，使信息轉錄無法啟動，有效減弱宿主對感染和炎性損害的反應。但需在炎癥早期使用，可能效果最好。

2.阻斷瀑布反應：在細胞水平阻斷有害細胞因子的瀑布反應，中止瀑布反應中很多誘導轉錄的單一信號傳遞。核因子(NF-κB)在細胞因子瀑布反應中起中心作用，特別是在調節急性炎癥產生的細胞因子(TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8)中有重要作用。由于氧化作用能活化NF-κB，則抗氧化作用可以阻斷NF-κB依賴的細胞因子生成。

3.抗TNF抗體：重組人抗TNF抗體對G+和革蘭陰性(G-)細菌感染、巨噬細胞過度活躍的炎癥反應均有作用，但需在發生損害前或發生時立即應用。目前臨床研究未觀察到肯定療效，其原因可能有：① TNF-α是感染早期釋放的介質，且半衰期極短，患者入院時常錯過治療時機，難以有效地利用被動免疫阻斷TNF-α的效應； ② TNF-α主要通過自分泌和旁分泌釋放，在組織局部發揮作用，靜脈應用TNF-α單克隆抗體到達組織內部中和TNF-α結合的可能性小； ③ TNF-α與其受體具有很高親和力，使TNF-α單克隆抗體可能難以發揮作用。

4.抗炎癥介質：已發現可溶性TNF-α受體Ⅰ、可溶性TNF受體Ⅱ，可溶性IL-6受體、纖毛反應因子(ciliary reactive factor)、細菌通透性蛋白(BPIP)、IL-13、IL-6單克隆抗體等均有拮抗炎性介質的作用，能明顯降低致死性內毒素血癥動物的死亡率。有作者發現，患者病情好轉或惡化與炎癥介質和抗炎癥介質之間的平衡狀態有關，因此，應用抗炎癥介質作為細胞因子的調節劑，下調或糾正炎癥介質的產生和功能，可望阻止SIRS的發展并預防MODS的發生。

IL-10、IL-13、IL-4、TGF均是抗炎癥介質，可作為細胞因子的免疫調節劑治療SIRS和膿毒休克。Mucham發現，IL-10與IL-13、IL-4一樣可以對小鼠由LPS誘導的致死性內毒素血癥具有保護作用，這種保護作用是通過減少炎癥介質TNF-α、TNF-γ及IL-12的產生來實現。

細胞因子的應用時機直接影響療效，需在早期使用以阻斷炎癥介質釋放。抗炎癥介質治療應在多水平多層次同時進行，才能獲得預期療效。同時使用LPS-單克隆抗體和各種介質的單克隆抗體，要比只使用LPS-單克隆抗體或TNF-α單克隆抗體療效要好，存活率高。

拮抗內毒素

1.單克隆抗體及多克隆抗體：近年研制了多種拮抗內毒素的單克隆抗體及多克隆抗體，已在實驗和臨床上應用，然而有些抗體只對某種菌型產生的內毒素有拮抗作用，因而限制了臨床應用。動物實驗證明，利用大腸桿菌誘導得到的多克隆抗體治療G-細菌感染，存活率明顯高于對照組。Centoxin是抗脂質A的單克隆抗體，治療500多例G-細菌感染患者，結果表明，治療組病死率明顯低于對照組。但體外研究發現Centoxin無中和內毒素活性作用，其療效還有待證實。

2.透析：多粘菌素B與透析器空心纖維結合有吸附內毒素作用。多粘菌素B-聚砜膜與脂多糖(LPS)脂質A有很強的親和力，明顯降低LPS介導的介質(TNF-α、IL-1)釋放，臨床應用有明顯效果。Tetta報道，先把血漿分離出來，再通過一個樹脂罐，能全部清除IL-1ra、IL-1β和IL-8，清除40%～80%的TNF-α。

3.半乳糖：有直接對抗內毒素的作用，已用于臨床。

4.細菌通透性增加蛋白(BPIP)：存在于中性粒細胞嗜天青顆粒中，與LPS的脂質A具有高親和力，明顯抑制LPS介導的TNF-α等炎癥介質釋放，防止組織損傷。Marian等利用分子克隆技術獲得重組BPIP，也具有強大的抗LPS作用，對注射LPS的小鼠有明顯的保護作用，病死率從100%降至6.25%，有可能成為阻斷SIRS的有效治療手段。

5.CD14單克隆抗體：可阻斷LPS與單核細胞表面受體CD14的結合，阻止單核細胞激活，對內毒素血癥動物有保護作用，但尚處于實驗階段。

抗氧化劑和氧自由基清除劑　常用的有別嘌呤醇、維生素C、谷胱苷肽、維生素E、維生素A、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化抑制劑、雷米替丁等藥物，能抑制缺血再灌注組織釋放的氧自由基，從而抑制一系列瀑布反應，對SIRS的防治有一定作用，尤其SOD、別嘌呤醇，已用于臨床治療ARDS。

非類固醇抗炎藥物　環氧化酶抑制劑(阿司匹林、布洛芬)通過抑制環氧化酶活性，減少血栓素A2和前列腺素(PG)合成，減輕臟器損害。前列腺素E2(PGE2)增高可激活腺苷酸環化酶，使cAMP增高，抑制TNF-α基因轉錄，降低mRNA蓄積，從而抑制TNF-α釋放。因此凡能影響PGE2水平的藥物，如己酮可可堿、多巴酚丁胺、布洛芬等均能抑制TNF-α釋放。布洛芬是目前唯一能安全用于臨床的抗介質藥物，能抑制PG合成，抑制TNF-α等細胞因子釋放，但該藥對胃腸粘膜刺激大，有時可誘發消化道出血，需加用粘膜保護劑。同類藥還有美舒寧、萘普生、消炎痛等。

糖皮質激素　激素具有抗炎癥作用，至少部分是由于刺激抑制因子(1-κB)合成，后者能穩定胞漿NF-κB。認為小劑量激素能明顯抑制TNF-α等細胞因子的釋放，臨床上表明激素能減少細胞因子的生成和減輕感染器官的衰竭。適宜在早期給抗生素同時使用可獲療效，這是由于抗生素殺傷細菌時釋放大量LPS，激素可有效阻斷LPS介導的細胞因子表達。

連續性血液凈化　近年來采用連續血液凈化(CBP)療法預防和治療MODS取得很大的進展，CBP通過清除(主要是對流作用)、吸附和重新調節機體免疫系統等機制，清除或下調血循環中炎癥介質以及吸附內毒素。通常采用連續性血液濾過、特別是高容量血液濾過(HVHF)、內毒素吸附柱血液灌注等技術。吸附柱能有效地清除分子量為30KD～40KD的物質。臨床研究結果顯示，CBP防治MODS主要有以下作用：① 有效地清除循環中炎癥介質； ② 通過消除肺間質水腫，改善微循環和實質細胞攝氧力，從而改善了組織的氧利用； ③ 調整水電解質和酸堿平衡，清除代謝產物； ④ 由腸外輸入營養并排出過多的水份； ⑤ 通過CBP和內毒素吸附柱直接血液灌注，可清除血中內毒素。臨床研究顯示CBP比傳統的間歇血液透析療效更好，對血流動力學不穩定的患者，CBP更安全，危險性更小。CBP已是當今治療危重患者的主要措施之一，其價值與機械通氣和總腸道外營養(TPN)同樣重要。

其他激素和細胞因子，如胰島素樣生長因子(IGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)可促進燒傷患者傷口愈合，生長激素具有促進蛋白合成，減少凈蛋白丟失的節氮作用。重組人生長激素已用于臨床，并取得良好效果。

中藥制劑　動物實驗結果提示，“血必凈”具有拮抗炎性介質和內毒素作用，其方藥丹參、川芎對氧自由基和TXA2的生成和釋放具有抑制作用； 大黃對胃腸粘膜屏障具有保護作用，可用于防治SIRS和MODS。

綜上所述，抗介質治療已越來越受到人們的重視，部分藥物已用于臨床，但有許多問題尚待解決。理想的措施仍是預防、早期阻斷SIRS的發展，同時進行心、肺輔助、營養支持和血液凈化療法是預防MODS發生發展的關鍵。

參 考 文 獻

1，Bone RC,Balk RA,Cerra FB,et al.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.Chest,1992,101:1028.

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3，Camussi G,Ronco C,Montrucchio G,et al.Role of solule mediators in sepsis and renal failure.Kidney Int,1998,53(Suppl53):S-38.

4，Cerra FB.Hypermetabolism,organ failure and metabolic support.Surgery,1997,191:1.