近年來，基于新作用靶點建立新的藥物高通量篩選方法、模型的研究明顯增多，中國醫學科學院/中國協和醫科大學（現更名為北京協和醫學院）醫藥生物技術研究所在這方面取得卓有成效的進展：以表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶（TK）為靶點，設計建立了其抑制劑的高通量篩選模型；研究建立了以人骨形態形成蛋白因子Ⅱ（BMP-2）為作用靶點的抗骨質疏松藥物篩選模型；建立了由土壤真菌篩選抗凝血因子Xa的快速高通量篩選方法等，并利用這些新的篩選方法、模型篩選到了若干陽性菌株，分離、鑒別了一批次級代謝產物的活性和結構，發現了有活性的抗腫瘤、抗骨質疏松以及心血管病作用等的化合物。

EGFR在多種上皮性腫瘤中存在過度表達，如非小細胞性肺癌、乳腺癌、頭頸癌等。EGFR的表達與細胞惡變，腫瘤的增殖、轉移和腫瘤血管形成相關。

首先，研究人員進行了具胞內信號傳導功能的表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的克隆表達及其抑制劑高通量篩選模型的構建研究。他們根據已知的EGFRcDNA序列設計編碼了EGFR胞內酪氨酸激酶區的引物，并在引物的5’末端分別引入KpnI和HindIII限制性酶切位點,以人臍靜脈內皮細胞總RNA為模板，通過RT-PCR獲得編碼EGFR胞內酪氨酸激酶的基因片段cDNA。將其插入大腸桿菌表達載體pET-30a，獲得重組質粒pET-TK，將其轉化至大腸桿菌BL21，測序結果與已知E-GFR基因編碼序列比較完全一致。進一步研究結果表明,所表達的重組EGFR-TK主要以包涵體的形式存在。研究人員對包涵體重組蛋白進行復性，并采用組氨酸親和層析柱純化，同時對蛋白進行酶學性質的研究，終于構建成功酪氨酸激酶抑制劑的高通量篩選模型。

研究人員將進一步對化合物和微生物菌株進行篩選，以獲得具有EGFR-TK抑制活性的化合物，為新的抗腫瘤藥物研究奠定基礎。

其次，該所微生物新藥篩選重點實驗室的研究人員，建立了以人骨形態形成蛋白因子Ⅱ（BMP-2）為作用靶點的抗骨質疏松藥物篩選模型，并深入進行了諾卡菌屬菌株04-5195的鑒別及所產生的BMP-2上調活性物質的研究。

骨質疏松的發生是由于破骨細胞和成骨細胞動態平衡被打破，骨溶解超過骨形成所致。以往的研究與治療方案大多是針對破骨細胞以控制骨質的損失，但大量的臨床病例證明，促進骨的形成是治療骨質疏松癥的根本措施所在，也就是通過改善骨質的形成代謝，增強成骨細胞作用，最終達到恢復患者正常骨水平的目的。

成骨細胞的產生、增殖、分化受多種因素的調節，其中BMP-2在成骨細胞的分化過程中起非常重要的作用。研究人員建立了以人bmp-2啟動子為作用靶點的促BMP－2上調的抗骨質疏松藥物篩選新模型，以熒光素酶的表達量作為樣品促bmp-2基因表達的檢測指標。并應用該模型篩選了5000多個微生物發酵粗品和500個合成化合物，從中獲得若干陽性發酵樣品和化合物。

其中，菌株04-5195是從我國濟南四方塔采集的土樣中分離得到的一株放線菌。研究人員對其進行多相分類研究并與已知相關菌株比較，發現該菌株具有典型的諾卡菌屬菌種的形態學特征；對其表型和基因型進行綜合分析，表明該菌株為諾卡菌屬的一個新種，將它定名為濟南諾卡氏菌新種(Nocardia jinanensis sp.nov.)。進一步對該菌株進行擴大發酵，發酵濾液用型號為7.5×60厘米的X-5大孔樹脂柱粗提取，50％和80％丙酮洗脫，分部收集并測定生物活性?；钚圆糠趾喜饪s后，經型號為3.5×30厘米硅膠柱分離，收集活性成分并經ODS柱多次純化，直至得單一活性組分。研究發現，此單一活性組分為非Statin類化合物，最大紫外吸收波長在318納米，具有高上調bmp-2啟動子的活性。目前，研究人員正在對其結構進行解析。

此外，該所研究人員還與華北制藥集團新藥研發中心合作，建立了一個快速的高通量篩選方法，從大量土壤真菌代謝產物中篩選Xa因子抑制劑，并得到陽性菌株F03-766。

抗凝血藥是一類干擾凝血因子、阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的防治。凝血因子的級聯活化是導致血液凝固的觸發機制，其中因子X被激活為Xa是此過程的關鍵步驟。Xa因子只單純促進凝血，沒有凝血酶抑制劑的副作用，因而成為近年來抗凝血藥物研究的熱點之一。

研究人員建立了一種精確、快速的高通量的Xa因子抑制劑的體外篩選模型，從真菌次生代謝產物中篩選到一株陽性菌株F03-766。該菌株的發酵液經有機溶劑提取、硅膠柱色譜、ODS柱色譜、SephadexLH-20柱色譜及HPLC制備分離，得到4個活性化合物F03-766A、B、C、D，均對因子Xa有較強活性，其IC50分別是0.58微克/毫升、0.70微克/毫升、0.72微克/毫升、0.75微克/毫升。據悉，進一步的抗凝血評價工作正在進行之中。