事態進展：關注含雄黃成方制劑的安全性問題

業內人士指出，注意牛黃解毒片安全性問題十分必要。因為目前我國含雄黃的成方制劑較多，2005年版《中國藥典》含雄黃的成方制劑有26個，其中內服制劑24個。我國從1963年版《中國藥典》開始收載雄黃。從1963年到2005年的42年間，《中國藥典》規定的雄黃用量在不斷減少，至今雄黃單味藥最小用量已經減到原用量的1/6，最大用量已減到原用量的1/10。說明專家們已經注意到雄黃的安全性問題。但是，由于種種原因，成方制劑中雄黃的日用量并未減量。例如按目前牛黃解毒片的用量計算，每日雄黃攝入量為0.2~0.3克，此用量是《中國藥典》規定雄黃單味藥每日最大用量的2~3倍。從現有《中國藥典》收載含雄黃的品種來看，有半數(12個)的雄黃含量超量。

有著13年中醫臨床經驗的副主任醫師陶玲是在記者調查時才知道牛黃解毒片的安全性問題，她一個勁地感謝記者帶給她的這個信息。陶玲說，對于她這樣的臨床醫生，如果不是碰到相關患者，很難了解到這類藥物不良反應的信息。她認為，這種“有人發現沒人總結，有人總結沒人通知”的現象應該引起足夠注意。

專家建議：最大程度保證用藥安全

人們一直用“人命關天”四個字強調藥品安全性問題。牛黃解毒片是中藥名方，確有療效，應該保護。但保護不是護短，而是更合理地使用，發揮其最大的治療效果，盡可能減少其不良反應的發生。治病與致毒之間本就一步之遙，用得好，就是治病祛邪的良藥；用得不好，則成了損害健康的毒草。專家們建議，應加強對含雄黃成方制劑安全性問題的宣傳和研究，并提出了具體建議，其目的，就是最大程度地保證公眾的用藥安全。

修改說明書 北京中醫藥大學教授姜良鐸建議：在含雄黃成方制劑說明書中添加以下內容：“不良反應項”添加警示標識，提示該藥存在或可能存在的不良反應，并對早期中毒癥狀進行描述，注明出現早期中毒癥狀應立即到醫院就診。“用法與用量”中注明使用的療程。“注意事項”中注明嚴格在醫生指導下使用，嚴格掌握適應證，避免長期、超量服用；用藥過程中注意檢測血、尿砷濃度和肝腎功能，超過規定限度者立即停用；孕婦及哺乳期婦女禁用，老年人、過敏體質或肝功能不佳者慎用。添加“藥物相互作用項”，并注明與可能含雄黃制劑發生相互作用的藥物。此外，應減少成方制劑中的雄黃含量，使制劑日用量與雄黃單味制劑日用量一致，從而從整體上減少成方制劑的雄黃用量，解決此類品種的安全性問題。

改進制備工藝 國家藥典委員會主任錢忠直建議：由于雄黃遇熱不穩定，其游離出來的二硫化砷可氧化為有毒的三氧化二砷。因此，關鍵要改進牛黃解毒片的制備工藝，在制備過程中應避免高熱，不能采用機械粉碎。

加強合理用藥宣傳 衛生部中日友好醫院主治醫師羅薇建議：為減少由于不合理使用導致的安全性問題，應加強對醫生和公眾的宣傳和教育。提醒醫生使用含重金屬制劑要嚴格掌握其適應證、劑量和療程，并告知公眾應嚴格在醫生指導下使用此類藥物，不能超劑量或長時間服用，并注意在使用中避免不合理的合并用藥。

加強毒理學和配伍研究 湖南省藥品不良反應監測中心主任趙勝利建議：雄黃在牛黃解毒片組方中的作用究竟如何？是否不可替代？建議國家建立專項科研基金，統一部署，深入開展含重金屬單味和成方制劑的藥理毒理學（包括毒性成分及其檢測方法、代謝過程等）、炮制方法、配伍、制定外用合理劑量等科研工作，并開展含此類藥材不同劑量治療疾病量效關系研究，為政府部門制定管理措施并指導臨床合理用藥提供科學的依據。

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牛黃解毒片（丸）不良反應臨床表現

皮膚反應：皮膚反應主要表現為全身皮膚丘疹樣斑塊、瘙癢，臉部、軀干部較重。部分病例為固定性斑疹，分布在臉、頸部。如蠶豆大紅斑伴瘙癢；部分病例為過敏性單狀皰疹、剝脫性皮炎和慢性砷中毒、黑皮病。

過敏性休克：過敏性休克主要表現為呼吸急促、胸悶、呼吸困難、面色蒼白、四肢厥冷、大汗淋漓、煩躁不安、神志不清、大小便失禁、腱反射消失及呼吸停止。

消化系統反應：主要為上消化道黏膜損傷。表現為上腹飽脹不適、疼痛、惡心、嘔吐，嘔吐物呈咖啡色，隨后便血。胃鏡檢查，鏡下見胃黏膜充血、水腫，有糜爛面和出血點。部分病例為藥物性肝病、急性黃疸及肝功能損害。

泌尿系統反應：主要為出血性膀胱炎、血尿。癥狀表現為腰部酸痛、尿頻、尿急、血尿，小便檢查潛血，部分病例伴有鼻衄，重者可引起腎實質器官的損害。

血液系統反應：主要為血小板減少癥狀和單純紅細胞再生障礙性貧血等。臨床表現為鼻衄、口腔黏膜潰瘍、牙齦出血，顏面、上肢、軀干皮膚出現出血點。

呼吸系統反應：臨床表現為支氣管哮喘樣癥狀，呼吸急促、呼吸困難、胸悶、咳嗽，咳咯物為白色泡沫液，面色蒼白、口唇發紺、心悸、不能平臥。

神經系統反應：臨床表現為嗜睡、嘔吐、面色發灰、氣急、皮膚彈性差、肢端發涼、或呼吸困難、神志不清、四肢抽搐、神志失常，時而靜坐寡言，時而語無倫次，答非所問。

成癮性：臨床表現為停藥后發生嚴重戒斷癥狀，咽喉腫痛加重，口周、鼻翼皰疹，全身不適，興奮失眠，食欲下降，大便秘結，再次服藥后上述癥狀迅速緩解。

不宜與牛黃解毒片（丸）配伍的藥物

強心苷類：人工牛黃、石膏富含鈣離子，若與強心苷類藥品聯用，會產生協同作用，增強心肌收縮力，可能導致心律失常和傳導阻滯。

中樞抑制劑：人工牛黃含有的膽紅素、膽酸和鈣離子，與中樞抑制劑合用會增強中樞抑制作用。

磺胺類、氨基糖苷類、大環內酯類抗菌藥及奎尼丁、異煙肼：大黃富含的大黃酸和沒食子酸及人工牛黃中含有的膽酸可使尿液酸化，促使磺胺類藥品在腎小管形成結晶，損害腎小管及尿道的上皮細胞，從而造成結晶尿、血尿、尿閉及腎損害；氨基糖苷類藥品在堿性尿液中抗菌能力強，而牛黃解毒片能酸化尿液，導致其抗菌能力下降；人工牛黃富含的鈣、鎂、鐵等金屬離子，能與大環內酯類抗菌藥、奎尼丁和異煙肼形成難溶性絡合物而影響藥品的吸收。

維生素B1、B6聯用：大黃中的鞣質可與維生素B1、B6形成難以吸收的復合物而排出體外，故降低了兩藥的療效。

酶制劑：桔梗、黃芩、大黃中含有苷類成分，可使酶水解而失去活性；大黃中含有大量的鞣質，能和酶制劑中的蛋白質的酰胺鍵和肽鍵形成牢固的氫鍵，硫磺中的硫化砷可與酶活性中心的巰基結合，使酶失去活性，影響酶類藥品的療效。

阿司匹林類、抗酸藥：甘草中的糖皮質激素類物質可使胃酸分泌增多，減少胃黏液的分泌，降低胃腸道黏膜的抵抗力。與阿司匹林聯用，可誘發、加重胃、十二指腸潰瘍；與抗酸藥合用會產生酸堿中和，從而降低或失去抗酸藥治療胃和十二指腸潰瘍的作用。

噻嗪類利尿藥：甘草中含有的鹽皮質激素樣物質能促進水、鈉潴留以及排鉀增加，從而加重噻嗪類藥所致的低血鉀癥。

降糖藥：甘草中的糖皮質激素類物質可使血糖上升，從而降低了降糖藥的療效，亦可導致糖尿病患者病情加重的危險。

酸鹽類藥：其中所含的鈣離子會和硫酸鹽、磷酸鹽類形成沉淀，使酸鹽類藥療效降低，而且鹽類成分會使雄黃中的硫化砷氧化，增加其不良反應。

其他含砷中藥制劑：雄黃毒性較強，其主要成分為二硫化二砷。砷化物經消化道吸收后，80%的吸收量均蓄積在人體各組織，與含砷制劑聯用將加大其蓄積量，增加其毒性。