目前對慢性乙型肝炎的治療策略是最大限度地長期抑制病毒復制,或通過增強機體免疫反應,使機體能夠清除病毒。干擾素治療慢性乙型肝炎的根據就是基于恢復機體的免疫清除功能,同時又具有直接抑制病毒的作用。

既往研究已經證實,干擾素治療慢性乙型肝炎在確定療程內達到治療終點的患者比例較高、結束治療后具有較高持續應答率和后續效應。干擾素的治療應答可提高患者的生存質量,延長患者生存期,改善預后,能減少肝硬化和肝癌的發生。

近年來干擾素治療慢性乙型肝炎的研究又有了新的進展,聚乙二醇干擾素α-2a的臨床研究設計嚴謹、療效評價方法敏感、療程長、樣本數大且以亞裔患者為主,提供了更為科學的循證醫學證據和臨床應用的價值。

建議1:在治療慢性乙型肝炎時,應當首先考慮追求更高的治療目標,優先考慮選擇持續應答率較高的藥物。對于確定選擇干擾素治療的患者,可以首先推薦選擇聚乙二醇干擾素α-2a。

建議2:在選擇干擾素治療時應當重視個體化治療,可以根據患者對藥物的耐受情況、發生應答與否或發生應答的時間等具體情況,在《指南》基本治療方案的基礎上適當調整藥物劑量、療程、監測和隨訪時間,必要時可調整治療方案。

建議3:在有抗病毒指征的患者中,對于年齡較輕的患者(包括青少年患者),對于近年內希望生育的患者,對于期望短時間內完成治療的患者,對于機體免疫清除反應較強的患者[如病毒載量較低、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平較高、肝臟炎癥程度較重],應優先考慮推薦干擾素治療。

建議4:關于ALT為(1~2)×正常值上限(ULN)或ALT>10×ULN患者考慮干擾素治療時,建議:① 對于長期輕度ALT水平升高[ALT為(1~2)×ULN]或正常的患者,如果患者年齡較大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg陰性、B型超聲或FibroScan檢查提示肝臟有慢性病變,建議進行肝組織活檢。如果活檢顯示有明顯肝臟病理改變,應及時使用包括干擾素在內的抗病毒治療。② 對于ALT水平明顯升高(>10×ULN)、考慮選擇干擾素治療的患者,應先密切觀察病情變化,特別是ALT和膽紅素水平的動態變化,同時可以適當給予護肝藥物等對癥和支持治療。一旦ALT水平開始下降,或降低到10×ULN以下,就可以開始啟動干擾素治療。可根據患者情況按推薦劑量或先從小劑量開始。③ 對于ALT水平明顯升高(>10×ULN)的患者,如果考慮選擇干擾素治療,必須由具有豐富干擾素臨床治療經驗的專家實施或在其指導下實施。治療過程中應當密切觀察病情變化,必要時調整治療方案。

建議5:關于干擾素的基本劑量和療程及個體化調整,建議:① 對于治療中外周血白細胞總數≤1.5×109/L、或中性粒細胞計數≤0.75×109/L、或血小板計數≤50×109/L的患者,應當下調聚乙二醇干擾素劑量至135μg繼續治療,或延長注射間隔時間,并加強監測。對于外周血白細胞總數≤1.0×109/L、或中性粒細胞計數≤0.5×109/L、或血小板計數≤2.5×109/L的患者,應當暫停使用,待以上指標回升后再從小劑量開始治療。② 對于治療后達到我國《慢性乙型肝炎防治指南》中定義的“完全應答”標準患者,應維持治療6個月以上,必要時可適當延長療程。對于“部分應答”患者應當繼續治療,直至達到“完全應答”,再繼續維持治療,可視具體情況延長療程。③ 如果治療6個月仍未出現治療應答,應當加強與患者的溝通,根據患者意愿和配合程度來決定下一步治療策略。如果患者的HBV DNA尤其是HBeAg定量呈現逐步和進行性下降時,判斷可能出現HBeAg血清轉換有較重要的意義,已經有一定程度下降,建議繼續觀察治療3個月(總療程至少12個月),再根據患者應答情況決定是否調整治療方案。

建議6:關于干擾素治療中的監測、隨訪和處理,建議:① 治療前應當作基線指標測定,包括HBeAg、HBV DNA定量、ALT/天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)/直接膽紅素(DBil)、血常規、B超或CT檢查等,以及空腹血糖、甲狀腺功能(TT3、TT4、TSH)測定。② 開始治療后每周監測1次血常規,并根據變化適當處理(見專家建議5)。指標穩定或改善后可逐漸延長間隔時間,直至每月監測1次。③ 治療開始后的前3個月,應每月1次監測ALT和HBV DNA,明顯下降后可延長監測間隔時間,直至每3個月1次,同時監測HBeAg和抗-HBe。④ 對于達到治療終點后結束治療的患者,應當密切隨訪,起初每月1次,3個月后逐漸延長隨訪間隔時間,病情穩定的患者可每3~6個月隨訪1次。

建議7:在對聚乙二醇干擾素治療患者作療效預測時,建議:① 不應根據聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎的療效預測規律來進行慢性乙型肝炎的療效預測,也不宜根據核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效預測規律來預測聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的療效。② 在預測或判斷聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎是否出現持續應答時,觀察時間不宜過短,應當在治療后6個月后,根據HBV DNA和HBeAg定量和定性檢測的動態變化進行綜合判斷。

建議8:關于干擾素的不良反應處理,建議:① 對于治療中發生外周血改變的患者按專家建議5處理。對中性粒細胞明顯降低者,可試用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。② 對于治療過程中發生甲狀腺功能相關的指標(如TT3、TT4、TSH)升高或下降時,應與內分泌專科醫生會同診治,必要時可暫停干擾素治療。

結 語

在干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床實踐中,我們已有許多問題達成共識,也有些問題尚在進一步研究和探討之中。在第二次《專家建議》研討會議上,與會專家都提出了許多臨床關注的問題,不少意見和看法具有普遍或共性的意義,有的屬于個人的見解和認識,是個人經驗。本《專家建議》中主要收集的是多數專家認可的意見。另外有些意見在取得了更進一步的研究結果支持后,將會在《專家建議》更新時再作補充。

對有的問題可能還需要進一步深入研究。如干擾素和核苷(酸)類似物的聯合治療,包括同步聯合治療或前后序貫聯合治療。有的研究如聚乙二醇干擾素聯合拉米夫定治療48周顯示對HBV DNA有比單藥治療更強的抑制作用,但停藥隨訪24周后的差異不明顯。有的初步研究發現聚乙二醇干擾素聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎,患者的肝組織中cccDNA水平下降,且與HBsAg滴度下降有關。但因病例樣本數較少,還需進一步研究。

許多專家關注聚乙二醇干擾素治療過程中HBeAg或HBsAg滴度的動態變化,認為這種量的變化往往是抗原消失或血清轉換的前提,具有療效預測作用。對于治療過程中HBeAg和HBsAg滴度明顯下降的患者應鼓勵繼續治療,以爭取獲得更好的療效。關于這些問題,還需要有進一步研究來加以闡明。