藥物多晶型已日益成為藥品生產質量控制和藥物研究過程中不可缺少的重要組成部分，它在藥學領域越來越引起人們的關注。近日，西南藥業股份有限公司藥物研究所張濤高級工程師和第三軍醫大學化學教研室趙先英副教授共同發表研究論文，就藥物多晶型現象對理化性質、生物利用度、藥物制劑質量等方面的作用和影響，進行了深刻的闡述，現介紹如下。

藥物多晶型的概念及意義

藥物在結晶過程中，因結晶條件不同，分子在各自晶型晶胞的排列數目和點陣形式不一樣，而藥物分子與溶劑分子之間的相互作用與結合方式也不同，因而使藥物的晶體具有兩種或兩種以上的空間結構和晶胞常數，即產生同一種物質的分子形成多種晶型的藥物，稱為藥物多晶型。20世紀以來，隨著超分子化學的發展，其對藥物的影響帶來了積極的促進作用。因此，加強對藥物多晶型的研究，有助于新藥化合物生物活性的確定和選擇；有助于提高藥物穩定性和產品質量的均一性；有助于提高生物利用度，降低不良反應，增進臨床療效；有助于藥物給藥途徑的選擇與設計以及藥物制劑工藝參數的確定，從而提高藥品生產質量。

藥物多晶型對理化性質的影響

研究發現，晶型不同，藥物分子在晶格上的排列方式也不同，從而造成晶格內部分子間作用力的差異，引起多晶型藥物不同晶型間各種理化性質的變化。目前，對藥物多晶型現象引起的理化性質的變化研究，主要集中在對生物利用度、穩定性和安全性影響較大的藥物熔點、溶解度及溶出速率等方面的研究。許多研究揭示，多晶型藥物的不同晶型之間，理化性質的差異影響藥物的穩定性。一般認為，穩定型結晶較亞穩定型結晶有更高的熔點和穩定性及較小的溶解度。當不同晶型間熔點差異較大時，亞穩定型可較快地向穩定型轉變。同時，多晶型現象對藥物穩定性的影響還表現在對氧化、分解、轉化等化學性質和對藥物吸濕性的影響等方面。

藥物多晶型對生物利用度的影響

同一藥物晶型不同，生物利用度差異顯著。實驗曾證實，A、B型棕櫚氯霉素口服后，B型人體血液濃度高于A型，而同劑量A型棕櫚氯霉素口服后，達不到有效抗菌效果。同時動物實驗還證實，利福定（rifandin）的4種晶型中，第Ⅳ晶型血藥峰濃度是第Ⅱ晶型血藥峰濃度的10倍。

同一藥物晶型不同，生物利用度無顯著性差異。藥物多晶型現象普遍存在，但并非所有多晶型藥物就必定顯示出顯著差異的生物利用度。如法莫替丁是一種較新的組胺H2受體阻滯藥，存在兩種晶體，一種是高熔點A型，一種是低熔點B型。經10名受試者（兩組）分別口服A、B型法莫替丁片40毫克后檢測，結果發現，兩種晶型片劑的生物利用度無顯著差異（P>0.05）。

藥物多晶型自由能差異與吸收差異的關系。有研究顯示，磺胺噻唑多晶型之間的自由能相差小，經消化道給藥后吸收差異也小。當磺胺噻唑口服給藥時，其直腸給藥就不適用。該結果提示，藥物多晶型之間自由能差異小時，若給藥方式不同，也可能存在吸收差異；當多晶型之間的自由能差異大時，則可能影響藥物的吸收效率。

藥物多晶型對制劑質量和工藝的影響

對藥物制劑溶出速率的影響。溶出速率是考察藥物制劑質量的重要參數之一，不同晶型的同一藥物由于溶解度的差異性，將導致藥物溶出速率的顯著不同。如法莫替丁的實驗發現，由于晶型差異，其A晶型片溶出速率小于B晶型片。

對藥物制劑穩定性的影響。多晶型對藥物制劑特別是對各晶型理化性質、療效及安全性相差較大的藥物，影響較大。如金霉素在20℃、相對濕度75%以上的條件下，其β晶型可快速轉化成溶出速率較慢的α晶型；而在干燥器內40天不發生轉變。

對壓制片工藝的影響。多晶型藥物由于表面自由能的差異，造成結晶顆粒之間的結合力不同，影響藥物的流動性及壓片硬度、片重差異、含量均勻度和物理穩定性。同時，在生產過程中，無定形粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流動性差，彈性變形性強等問題。

對液體制劑制備工藝的影響。在液體制劑制備過程中發現，由于多晶型藥物理化性質的差異，不同晶型的同一藥物，可對液體制劑配制工藝參數（如溫度等）產生影響。

對固體或半固體制劑制備工藝的影響。在對固體或半固體制劑進行分散、研磨、制粒、噴霧干燥等制備中，均存在熱和溶劑的過程，因此極容易產生晶型的變化，從而影響制劑的質量。

總之，注重藥物多晶型的研究，掌握藥物的多晶型超分子結構特征，對于新藥的研制、藥品質量的控制以及臨床療效的提高，有著深刻的積極意義。