阿米三嗪蘿巴新片，是一種用于治療老年人認知和慢性感覺神經損害有關癥狀的藥物。因為缺乏有力的證據來證明其確切療效，這種在法國已經撤市的藥物在我國也面臨最后的生死關頭。上周，記者從國家藥品評價中心暨國家藥品不良反應監測中心得到消息，對于這種藥品的再評價工作已經開展。圍繞阿米三嗪蘿巴新片開展再評價研究的來龍去脈，該中心的有關負責人進行了詳細解讀。

療效評價證據不足 存在少見不良反應——已退出法國市場

阿米三嗪蘿巴新片在上世紀70年代就已經在法國上市，當時批準的適應證是：治療老年人認知和慢性感覺神經損害的有關癥狀(不包括阿爾茨海默病和其他類型的癡呆)；血管源性視覺損害和視野障礙的輔助治療；血管源性聽覺損害、眩暈和/或耳鳴的輔助治療。

“隨著時代的進步，科技的發展，人們對醫藥研究手段的認識在不斷進步，藥物的臨床評價標準也在不斷改變，阿米三嗪蘿巴新片是在上個世紀70年代末上市的，近年來受到質疑。而且在臨床使用中，這種藥物被發現具有少見的藥品不良反應。也就是說，在療效證據不確切的同時，也存在一定的安全性問題，需要重新對其衡量利弊。”國家藥品評價中心的相關負責人介紹。

目前已經發現，該藥品的不良反應包括：體重減輕，周圍神經病變；惡心、上腹部沉悶或燒灼感、消化不良、排空障礙；失眠、嗜睡、激動、焦慮、頭暈；心悸。

正是基于這種背景，法國的藥品管理部門法國衛生安全和健康產品局（AFSSAPS）在重新評價血管擴張劑的風險效益比后認為，阿米三嗪蘿巴新片在治療已批準的三個適應證方面療效證據不充分，該藥有少見的外周神經病變及體重減輕的副作用，要求法國施維雅藥廠按照新的療效評價標準提交相關臨床研究證據。法國施維雅藥廠從企業發展策略及經濟角度考慮，不愿再對其進行新的臨床試驗，隨后主動在法國市場撤出該產品。基于法國施維雅藥廠的決定，AFSSAPS撤銷阿米三嗪蘿巴新片的法國市場授權許可證，該決定于2005年9月28日生效。

這位負責人介紹，“法國施維雅藥廠的阿米三嗪蘿巴新片曾經在55個國家銷售。截至2007年6月份，全球共有18個國家和地區仍然保留阿米三嗪蘿巴新片的銷售，上市銷售藥品由施維雅公司在葡萄牙、埃及、孟加拉國、巴基斯坦、中國及韓國的6個生產廠生產。其中，施維雅（天津）制藥有限公司生產的阿米三嗪蘿巴新片除在我國大陸地區銷售外，還出口緬甸、菲律賓、新加坡、泰國、越南等國家或地區。”

上市時間早 文獻質量較低——回顧性研究無法提供充分證據

在獲悉該藥物在法國撤市消息后，我國藥品監管部門曾組織醫藥學專家討論阿米三嗪蘿巴新片在我國患者中應用的有效性、安全性。由于該藥品上市較早，研究資料不足，專家依據臨床經驗作出的判斷并不一致，我國藥品監管部門隨即要求施維雅公司對該藥品的療效和安全性開展回顧性研究。

回顧性研究顯示，就質量較好的發表文獻來看，大多支持阿米三嗪蘿巴新片具有一定療效，但由于阿米三嗪蘿巴新片上市前后均沒有很好的大規模隨機對照臨床試驗對其療效進行驗證，對其療效難以下定論。發表文獻中未明確說明有無不良反應的占63.4%，有不良反應的報告對關聯性分析缺乏詳細的描述，已報道的不良反應發生率較高的有嗜睡、厭食和疲勞，分別為20.00%、14.29%、12.14%。報告發生數前三位的是胃腸道反應、體重減輕和周圍神經病變，分別為761、52和27例，對應發生率為4.26%、1.42%、0.10%。

國家藥品評價中心組織有關專家對該項研究進行了綜合評價：該項研究采用的方法學適當，基于現有資料所得出的研究結論客觀、真實。由于該品種上市較早，上市前在國外也沒有設計良好的臨床試驗，現有文獻質量較低，其臨床有效性證據尚不充分，建議相關企業開展規范的隨機對照臨床研究。

使用療效評價新標準 保證樣本足夠大——新的臨床評價積極推進

為保證公眾用藥安全有效，我國藥監部門要求該藥的生產企業，在藥品批準文件有效期內開展臨床研究，以系統評價阿米三嗪蘿巴新片的有效性。臨床研究必須使用新的有效性評價標準，并應嚴格執行《藥品臨床試驗質量管理規范》；制定并采取措施嚴格限制該藥品的臨床使用，將用藥范圍控制在已使用該藥品且醫生認為必須繼續使用的人群范圍內，不得擴大到新的使用人群；建立有效的信息溝通機制；通過有效途徑向公眾和臨床醫院（醫師）告知該藥品的療效和安全性評價情況；對阿米三嗪蘿巴新片不良反應進行重點監測，發現嚴重不良反應及時上報。

阿米三嗪蘿巴新片臨床療效再評價應重點關注關鍵問題，包括：以“非癡呆知功能損害”為適應證開展上市后評價，驗證阿米三嗪蘿巴新片的臨床療效；研究應采用多中心、隨機、盲法、平行對照臨床試驗設計。由于神經精神類藥品普遍缺乏公認的陽性對照藥，推薦使用安慰劑對照；試驗應有足夠的樣本量，應符合統計學的要求；應選擇適宜的受試者；試驗應有足夠的療程以觀察療效和安全性；有效性指標應科學并是當前公認；安全性指標應全面。

之所以以“非癡呆性血管性認知功能損害”為適應證開展臨床評價，原因為“非癡呆性血管性認知功能損害”是阿米三嗪蘿巴新片原批準適應證之一“老年人認知損害有關癥狀”的規范和具體化。血管性認知功能損害是指由心腦血管病及腦血管病危險因素（如高血壓、糖尿病和高血脂等）導致認知功能下降的綜合征。非癡呆性血管性認知功能損害是血管性癡呆前期階段，其認知功能損傷程度尚未達到癡呆水平。

目前，施維雅（天津）公司正根據專家咨詢會意見修改臨床試驗方案，臨床研究工作正在積極推進中。而另外兩家國內企業，常州制藥廠有限公司和南陽普康集團衡淯制藥有限公司的試驗方案正在進行論證。

“其實，披露阿米三嗪蘿巴新片療效和風險的權衡問題的意義是多方面的。對于患者，我們需要保障其知情權，患者知曉情況后，可以咨詢醫生最佳的治療方案，自主決定是否繼續使用。對于醫生來講，及時了解藥品信息，不再給臨床研究受試者之外的新患者處方此藥品；明確告知患者本藥品目前正在按新的療效評價標準進行臨床療效再評價，如醫生認為必須繼續使用的，應憑處方使用；及時報告病人用藥情況和藥品不良反應信息；這些對合理用藥，保證用藥安全具有極大的促進作用。值得關注的是，阿米三嗪蘿巴新片在臨床用量較大，也在醫保目錄中，此信息的披露對于醫保目錄的制定部門也應該有所觸動。”這位負責人告訴記者，“2004年，這個藥物沒有撤市之前，法國相關部門利弊權衡，曾經對國家支付的費用做過調整。”