文/張曉東 裴小靜 笪紅遠(yuǎn) 圖/本報(bào)記者 熊光明

脂肪肝的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全清楚，目前臨床上也缺少特異有效的治療方法。中醫(yī)中藥用于脂肪肝的治療，顯示了一定的療效和特點(diǎn)，近年來(lái)也有不少研發(fā)者申請(qǐng)注冊(cè)用于治療脂肪肝的中藥新藥。本文中，作者對(duì)近幾年向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申報(bào)的用于治療脂肪肝的中藥新藥情況進(jìn)行了梳理，揭示了這些新藥品種的基本特點(diǎn)，并結(jié)合自己近年來(lái)審評(píng)此類中藥新藥的體會(huì)，對(duì)這些新藥品種研究中存在的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了歸納和分析，同時(shí)就如何解決這些問(wèn)題提出了相應(yīng)的建議。希望本文能為相關(guān)研究工作提供參考和借鑒。

編者按

脂肪肝（Fatty Liver）作為一種病理學(xué)概念，系指肝內(nèi)脂肪含量超過(guò)肝濕重的5%，或肝活檢呈現(xiàn)1/3以上肝細(xì)胞有脂肪變且彌漫分布于全肝。其對(duì)應(yīng)的臨床概念是脂肪性肝病(FLD)，系指病變主體在肝小葉，以彌漫性肝細(xì)胞脂肪變（多為大泡性脂肪變）為病理特征的臨床綜合征。FLD在臨床上根據(jù)患者有無(wú)過(guò)量飲酒史，又分為酒精性脂肪性肝病(AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。一直以來(lái)，由于叫法比較通俗易懂，“脂肪肝”在被認(rèn)作是一種病理診斷概念的同時(shí)，也逐漸地作為一種獨(dú)立的疾病概念被人們理解和接受。大多數(shù)中醫(yī)學(xué)者根據(jù)其臨床癥狀、發(fā)病特點(diǎn)，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)的“脅痛”、“積聚”、“痰濁”、“濕氣”等范疇，病位主要在肝，與膽、脾、腎密切相關(guān)。

申報(bào)情況及品種特點(diǎn)

2005年～2007年，向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）申報(bào)的用于治療脂肪肝的中藥新藥共有21個(gè)（不計(jì)改劑型和仿制品種），其中申請(qǐng)臨床試驗(yàn)18個(gè)，完成臨床試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)3個(gè)；21個(gè)品種中有2個(gè)為有效部位制劑，其余19個(gè)均為中藥復(fù)方制劑。另外，SFDA還受理了3個(gè)增加治療脂肪肝適應(yīng)證的補(bǔ)充申請(qǐng)，其中2個(gè)處于申請(qǐng)?jiān)黾庸δ苤髦蔚呐R床試驗(yàn)階段，1個(gè)已經(jīng)完成增加適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)。上述24個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)品種的給藥途徑均為口服給藥，具體劑型包括膠囊（16個(gè)）、顆粒劑（5個(gè)）、丸劑（2個(gè)）、片劑（1個(gè)），均為國(guó)產(chǎn)品種注冊(cè)，無(wú)進(jìn)口注冊(cè)品種。這些品種主要有以下幾個(gè)特點(diǎn)：

1.申報(bào)類別

申報(bào)類別以中藥復(fù)方制劑為主，即使其中2個(gè)為有效部位制劑，也是有效部位復(fù)方制劑，申報(bào)時(shí)按注冊(cè)分類第5類申請(qǐng)注冊(cè)，按現(xiàn)行的注冊(cè)管理辦法，則應(yīng)劃歸為注冊(cè)分類第6類的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。申報(bào)階段以申請(qǐng)臨床試驗(yàn)為主；21個(gè)新藥品種中，申請(qǐng)臨床研究的占85.7%。

2.劑型特點(diǎn)

在給藥途徑方面，均為口服給藥，尚無(wú)注射給藥、局部用藥等非口服給藥途徑，這與脂肪肝適應(yīng)證的特點(diǎn)和臨床實(shí)際情況有關(guān)。在劑型方面，以普通膠囊、顆粒、片劑等為主，無(wú)緩、控釋制劑和靶向制劑等特殊劑型或新的制劑工藝的申報(bào)。

3.處方來(lái)源

這些新藥處方的來(lái)源包括臨床醫(yī)生多年來(lái)治療脂肪肝的臨床經(jīng)驗(yàn)方、批準(zhǔn)為醫(yī)院院內(nèi)制劑且使用多年的處方或協(xié)定方、經(jīng)過(guò)現(xiàn)代藥理研究篩選確定的科研方以及經(jīng)過(guò)現(xiàn)代藥理研究確定的新的有效部位。

4.功能主治

80%以上品種的功能為活血化瘀、利濕祛濕、化痰導(dǎo)濁、疏肝，其次為清熱解毒、益氣健脾、補(bǔ)益肝腎等。其適應(yīng)證大多被籠統(tǒng)定為“脂肪肝”，中醫(yī)證型多為痰瘀互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)及肝郁脾虛等。

存在的問(wèn)題及分析

1.適應(yīng)證不明確

準(zhǔn)確的臨床定位和適應(yīng)證選擇對(duì)于新藥研究開(kāi)發(fā)有著極其重要的意義。筆者在審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，由于未能對(duì)擬定的適應(yīng)證進(jìn)行深入的研究等原因，脂肪肝新藥品種的臨床定位常常不清晰。在確定適應(yīng)證過(guò)程中，對(duì)酒精性肝病、脂肪性肝病、慢性肝病、肝損傷、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、單純性脂肪肝等概念以及各種概念之間的關(guān)系未能理清，新藥項(xiàng)目在立題時(shí)就出現(xiàn)偏差，導(dǎo)致治療目標(biāo)不明確，特點(diǎn)不突出。

目前，按相關(guān)專業(yè)委員會(huì)的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)共識(shí)，可以明確的是：①脂肪性肝病在臨床上根據(jù)患者有無(wú)過(guò)量飲酒史，分酒精性脂肪性肝病（酒精性脂肪肝）和非酒精性脂肪性肝病；②酒精性肝病臨床診斷通常分為輕癥酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化；③非酒精性脂肪性肝病一般在病理上分為單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎和肝硬化三種類型。近年來(lái)，酒精性肝病與非酒精性脂肪性肝病在我國(guó)的發(fā)病率逐年上升，成為僅次于病毒性肝炎的最常見(jiàn)的肝病，在臨床上常見(jiàn)類型是酒精性脂肪肝與非酒精性單純性脂肪肝。

有些新藥品種雖然明確用于脂肪肝的治療，但這樣的適應(yīng)證定位過(guò)于籠統(tǒng)，未能進(jìn)一步細(xì)分，不利于在藥效學(xué)試驗(yàn)中對(duì)模型動(dòng)物和觀察指標(biāo)進(jìn)行針對(duì)性選擇，臨床試驗(yàn)方案也難以進(jìn)行有針對(duì)性的設(shè)計(jì)。因?yàn)榉謩e定位于酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的中藥新藥，在其非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦x擇和藥效觀察指標(biāo)確定上，側(cè)重點(diǎn)會(huì)有所不同；而在其臨床試驗(yàn)選擇病例時(shí)，亦需要明確病因分類，將酒精性脂肪肝與非酒精性脂肪肝區(qū)分開(kāi)來(lái)，并且對(duì)于非酒精性脂肪肝還需進(jìn)一步明確其病理類型，即分為非酒精性單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化，從而進(jìn)行合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和療效觀察。

2.立題依據(jù)不充分

有些新藥品種暴露出不夠重視中醫(yī)理論支持和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)的支持，未能提供充分的立題依據(jù)，包括方解、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、參考文獻(xiàn)信息等。對(duì)于臨床應(yīng)用基礎(chǔ)的依據(jù)，不能只是在申報(bào)資料中說(shuō)明該品種原組方的臨床使用歷史，還應(yīng)該提供具體詳細(xì)的證明性材料。如果是醫(yī)院制劑，應(yīng)提供批準(zhǔn)院內(nèi)制劑的批件；如果是臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)方，應(yīng)提供具體規(guī)范的臨床觀察總結(jié)報(bào)告，此類臨床觀察應(yīng)盡量有嚴(yán)格的病例納入和療效判定標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)置合理的對(duì)照（建議采用安慰劑對(duì)照），并運(yùn)用正確的分析統(tǒng)計(jì)方法，盡量采用盲法，重視可重復(fù)性。

有效部位制劑的立題依據(jù)不充分也十分突出，包括有效部位篩選依據(jù)不足、有效部位組方的配伍配比依據(jù)不足等。雖然有效部位制劑可能更有利于藥品質(zhì)量控制水平的提高，但純粹的質(zhì)量控制水平提高，并不能成為新藥開(kāi)發(fā)立題的主要依據(jù)。充足的立題依據(jù)在于緊密地結(jié)合臨床實(shí)際，以解決臨床需求為首要目的。

3.對(duì)臨床經(jīng)驗(yàn)與研發(fā)的銜接重視不夠

許多申報(bào)的治療脂肪肝的中藥新藥源于臨床經(jīng)驗(yàn)方、院內(nèi)制劑或協(xié)定方——原制劑有其提取工藝、用法用量，后期研發(fā)對(duì)其原有的提取工藝、成型工藝、使用劑量等進(jìn)行了較大的改變，或者在后期的研究過(guò)程中，對(duì)于中醫(yī)證型的選擇、適應(yīng)證類型的確定與原方不一致。由于不夠重視前期臨床經(jīng)驗(yàn)與后續(xù)研發(fā)的銜接，影響了以往的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)對(duì)所研發(fā)新藥有效性、安全性評(píng)價(jià)的參考價(jià)值。

4.臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不夠規(guī)范

常表現(xiàn)為申報(bào)臨床的品種提供的臨床試驗(yàn)方案不規(guī)范，出現(xiàn)申請(qǐng)臨床研究和申請(qǐng)生產(chǎn)上市相互脫節(jié)的現(xiàn)象。由于各種原因，在立題、申報(bào)臨床過(guò)程及臨床前研究過(guò)程中，臨床專業(yè)人員介入過(guò)晚甚至沒(méi)有介入，將拿到臨床批件看作終端目標(biāo)，而忽視新藥研發(fā)的整體性，忽視后期研究的可行性及可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)。建議在申報(bào)臨床研究階段就應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行全面、規(guī)范的設(shè)計(jì)，因?yàn)榫唧w的新藥品種的臨床定位和適應(yīng)證確定、立題依據(jù)、后期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等都和規(guī)范的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)緊密相關(guān)。

5.申報(bào)品種雷同

在上述申報(bào)以脂肪肝為適應(yīng)證的品種中，類似品種較多，所用藥味相近，治法相同，遣方用藥思路相似，缺乏特點(diǎn)和個(gè)性，納入的人群和療效特點(diǎn)亦不突出。這些品種將來(lái)的市場(chǎng)前景可能并不理想。

6.臨床試驗(yàn)存在偏差

適應(yīng)證不明確，未能合理地細(xì)分適應(yīng)證。酒精性肝病、酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病的病程進(jìn)展、治療方法、不同病程階段的臨床癥狀、病變特點(diǎn)等均有較大差異。因此，在相關(guān)新藥的立項(xiàng)和研究中，不宜將上述三者作為一個(gè)適應(yīng)證進(jìn)行研究。對(duì)于酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病各自的不同階段，新藥研究中也不宜混為一談。不宜將適應(yīng)證籠統(tǒng)稱為“脂肪肝”，應(yīng)將酒精性脂肪肝與非酒精性脂肪肝，以及非酒精性脂肪肝的單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及肝硬化區(qū)分開(kāi)來(lái)，分別設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，分別進(jìn)行臨床觀察。

患者行為干預(yù)、對(duì)照組和療程的設(shè)計(jì)欠合理。患者行為干預(yù)、對(duì)照組和療程設(shè)置會(huì)明顯影響治療脂肪肝中藥新藥的臨床療效觀察。以酒精性脂肪肝與非酒精性單純性脂肪肝適應(yīng)證新藥的臨床試驗(yàn)為例，應(yīng)關(guān)注以下幾個(gè)方面：首先，在行為干預(yù)方面，對(duì)于酒精性脂肪肝重點(diǎn)在于要求患者戒酒，以排除致病因素，真實(shí)反映藥物的療效；對(duì)于非酒精性單純性脂肪肝重點(diǎn)在于調(diào)整飲食，改變不良生活方式，合理運(yùn)動(dòng)，控制體重，限制飲酒。其次，在對(duì)照組設(shè)置方面，由于目前一般認(rèn)為酒精性脂肪肝患者在戒酒一定時(shí)間后即可恢復(fù)正常，故在臨床試驗(yàn)時(shí)，在禁止飲酒的基礎(chǔ)上，要求必須設(shè)立安慰劑對(duì)照；對(duì)于非酒精性單純性脂肪肝，鑒于目前尚無(wú)公認(rèn)的、療效好的藥物作為陽(yáng)性對(duì)照藥，故也建議采用安慰劑對(duì)照，以降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。最后，在療程設(shè)計(jì)方面，對(duì)于酒精性脂肪肝，療程不宜超過(guò)4~6周；對(duì)于非酒精性單純性脂肪肝，可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模侠泶_定療程——不宜過(guò)短，一般療程在4周以上，尤其對(duì)于按照中醫(yī)理論組方的中藥復(fù)方新藥，應(yīng)充分考慮到中藥作用特點(diǎn)和規(guī)律（如起效慢、作用持久等），來(lái)合理設(shè)計(jì)療程及觀察周期。

疾病診斷以及療效評(píng)定方法欠合理。目前，肝組織病理學(xué)診斷是確診脂肪性肝病的首選方法。但是，肝組織病理學(xué)檢查具有一定的創(chuàng)傷性，臨床尚未能廣泛開(kāi)展，因此，除病史、癥狀體征、血清生化學(xué)外，B超和CT檢查成為重要的輔助診斷手段。但由于B超檢查結(jié)果易受各種因素影響，在新藥臨床試驗(yàn)中，不宜將B超作為確診和療效評(píng)定方法。目前，影像學(xué)方面可采用肝/脾CT比值作為確診依據(jù)。在療效判定時(shí)，可以肝/脾CT比值為主，同時(shí)結(jié)合肝功能、血脂等指標(biāo)，鼓勵(lì)和提倡應(yīng)用符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的肝組織病理學(xué)檢測(cè)病例數(shù)來(lái)觀察相關(guān)中藥新藥的療效。另外，應(yīng)注意中醫(yī)證候的入選標(biāo)準(zhǔn)及改善情況的觀察。

特殊病例的排除易被忽視。普通脂肪性肝病的診斷中，應(yīng)注意排除病毒性肝炎和預(yù)后兇險(xiǎn)的妊娠急性脂肪肝。臨床方案中應(yīng)制定為排除各型病毒性肝炎和妊娠急性脂肪肝的明確的檢測(cè)方法、檢測(cè)時(shí)點(diǎn)以及判定標(biāo)準(zhǔn)。

7.中醫(yī)證候療效觀察欠完善

基于病證結(jié)合模式的中藥新藥臨床試驗(yàn)，申報(bào)的品種在中醫(yī)證候入選標(biāo)準(zhǔn)和證候改善療效判定標(biāo)準(zhǔn)方面存在著較大的差異，這和當(dāng)前脂肪肝適應(yīng)證缺少客觀公認(rèn)的中醫(yī)證候診斷、分型及療效判定標(biāo)準(zhǔn)密切相關(guān)。因此，對(duì)于如何從中醫(yī)證候改善觀察方面入手來(lái)體現(xiàn)中醫(yī)中藥的作用特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，如何評(píng)價(jià)新藥作為中藥對(duì)中醫(yī)證候的改善，如何采用病證結(jié)合的模式進(jìn)行脂肪肝適應(yīng)證新藥品種的藥效評(píng)價(jià)，依然需要進(jìn)一步探索和完善。

（作者單位：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）